В отличие от предыдущих частей, которые были шутерами, пусть и с весьма неплохим сюжетом, Dead Rising 3 выполнена в модном нынче жанре survival. Главного героя забрасывает в город Лос-Пердидос, затерянный где-то в Америке. Там ему предстоит выживать среди толп живых мертвецов (которых стало действительно много), одновременно пытаясь покинуть пределы городской черты. Дело в том, что американская армия решила раз и навсегда покончить с проблемой живых мертвецов, уничтожив Лос-Пердидос одним точным ударом с воздуха. 
Однако в городе еще остались выжившие, и это не только главный герой, у которого постоянно не хватает патронов и оружия, но и другие люди.